Dưới thời Pháp thuộc, vùng đất này vốn thuộc các quận Cà Mau và Giá Rai của tỉnh Bạc Liêu.

Ngày 9 tháng 3 năm 1956, theo Sắc lệnh số 32/VN, chính quyền Việt Nam Cộng hòa tách quận Cà Mau và 4 xã: Định Thành, Hòa Thành, Tân Thành, Phong Thạnh Tây của quận Giá Rai để thành lập thành tỉnh Cà Mau, tỉnh lỵ ban đầu có tên là Cà Mau.

Ngày 22 tháng 10 năm 1956, Tổng thống Việt Nam Cộng hòa Ngô Đình Diệm ký Sắc lệnh số 143/VN thay đổi địa giới và tên Đô thành Sài Gòn – Chợ Lớn cùng các tỉnh và tỉnh lỵ tại Việt Nam. Theo đó, tỉnh Cà Mau đổi tên thành tỉnh An Xuyên, tỉnh lỵ đổi tên thành Quản Long.

Đồng thời, quận Quản Long thuộc tỉnh An Xuyên được thành lập, gồm 4 xã: Tân Xuyên, Tân Lộc, Hòa Thành, Định Thành. Trong đó, xã Tân Xuyên đóng vừa là quận lỵ quận Quản Long và là tỉnh lỵ tỉnh An Xuyên.

Tuy nhiên, chính quyền Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam không thừa nhận phân giới hành chính của chính quyền Việt Nam Cộng hòa. Địa bàn quận Quản Long theo quản lý hành chính của Mặt trận Dân tộc Giải phóng tương ứng với địa bàn của thị xã Cà Mau và huyện Châu Thành thuộc tỉnh Cà Mau. Trong đó, địa bàn thị xã Cà Mau tương ứng với xã Tân Xuyên, còn địa bàn huyện Châu Thành (gồm 6 xã: An Xuyên, Định Thành, Hòa Thành, Lương Thế Trân, Lý Văn Lâm, Tân Thành và thị trấn Tắc Vân) tương ứng hầu hết với phần còn lại của quận Quản Long.

Năm 1976, tỉnh Cà Mau hợp nhất với tỉnh Bạc Liêu thành tỉnh Minh Hải, thị xã Cà Mau và huyện Châu Thành thuộc tỉnh Minh Hải.

Ngày 11 tháng 7 năm 1977, Hội đồng Chính phủ ban hành Quyết định số 181-CP[3]. Theo đó, giải thể huyện Châu Thành và sáp nhập các xã, thị trấn vào các huyện Giá Rai, Trần Văn Thời và Thới Bình cùng tỉnh:

• Sáp nhập các xã Định Thành, Hòa Thành, Tân Thành và thị trấn Tắc Vân vào huyện Giá Rai
• Sáp nhập các xã Lý Văn Lâm và Lương Thế Trân vào huyện Trần Văn Thời
• Sáp nhập xã An Xuyên vào huyện Thới Bình.

Ngày 29 tháng 12 năm 1978, Hội đồng Chính phủ ban hành Quyết định số 326-CP về việc phân vạch địa giới các huyện và thị xã thuộc tỉnh Minh Hải[1]. Theo đó, thành lập huyện Cà Mau thuộc tỉnh Minh Hải.

Huyện Cà Mau có địa giới hành chính cơ bản giống huyện Châu Thành cũ, gồm thị trấn Tắc Vân và 6 xã: An Xuyên, Định Thành, Hòa Thành, Lương Thế Trân, Lý Văn Lâm, Tân Thành.

Ngày 25 tháng 7 năm 1979, Hội đồng Chính phủ ban hành Quyết định số 275-CP về việc điều chỉnh địa giới một số xã và thị trấn thuộc tỉnh Minh Hải[4]. Theo đó:

• Chia xã Hòa Thành thành ba xã lấy tên là xã Hòa Thành, xã Hòa Tân và xã Bình Thành
• Chia xã Tân Thành thành ba xã lấy tên là xã Tân Thành, xã Tân Định và xã Tân Thạnh
• Chia xã An Xuyên thành hai xã lấy tên là xã An Xuyên và xã An Lộc
• Chia xã Lương Thế Trân thành ba xã lấy tên là xã Lương Thế Trân, xã Thạnh Trung và xã Thạnh Phú
• Chia xã Định Thành thành ba xã lấy tên là xã Định Thành, xã Định Hòa và xã Định Bình
• Thành lập (trên phần nửa đất của xã Hồ Thị Kỷ, huyện Thới Bình tách sang huyện Cà Mau) một xã mới lấy tên là xã Tân Lợi.

Từ đó, huyện Cà Mau có 1 thị trấn Tắc Vân và 16 xã: An Lộc, An Xuyên, Bình Thành, Định Bình, Định Hòa, Định Thành, Hòa Tân, Hòa Thành, Lương Thế Trân, Lý Văn Lâm, Tân Định, Tân Lợi, Tân Thành, Tân Thạnh, Thạnh Trung, Thạnh Phú.

Ngày 30 tháng 8 năm 1983, Hội đồng Bộ trưởng ban hành Quyết định số 94-HĐBT[2]. Theo đó, giải thể huyện Cà Mau và sáp nhập các xã, thị trấn vào thị xã Cà Mau và các huyện Giá Rai, Thới Bình, Cái Nước cùng tỉnh:

• Sáp nhập thị trấn Tắc Vân và các xã Tân Định, An Xuyên, An Lộc, Bình Thành, Hòa Tân, Hòa Thành, Tân Thành, Định Bình, Lý Văn Lâm vào thị xã Cà Mau
• Sáp nhập các xã Định Hòa, Định Thành, Tân Thạnh vào huyện Giá Rai
• Sáp nhập xã Tân Lợi vào huyện Thới Bình
• Sáp nhập các xã Lương Thế Trân, Thạnh Trung, Thạnh Phú vào huyện Cái Nước.